Antiviraux à action directe (DAA, DAA)

Termes et concepts clés utilisés dans l'article:

Inhibiteur (lat. Inhibere - delay) - une substance qui ralentit ou empêche le déroulement de toute réaction chimique

La polymérase est une enzyme dont la fonction biologique principale est la synthèse de polymères d’acides nucléiques (ADN et ARN) au cours de la réplication virale.

Protéase - une enzyme qui décompose les protéines. La protéase est nécessaire à la séparation d'une longue chaîne protéique en ses composants lors de la réplication d'un virus.

Le génome du virus de l'hépatite C (VHC, Virus de l'hépatite C, VHC) comprend un ARN simple brin possédant 9 600 bases de nucléotides. Aux extrémités 5 'et 3' de l'ARN du VHC se trouvent des régions non traduites, comprenant environ 340 et 60 bases, qui sont importantes pour l'activité vitale et la réplication de l'ARN viral. Les gènes codant pour les protéines structurelles sont situés dans la région 5 'du génome viral et non structurels - dans la région 3'. La région 5 'du génome du virus de l'hépatite C code pour trois protéines structurelles du VHC: deux protéines d'enveloppe codées par les protéines nucléocapside El et E2 et C (noyau). La région 3 'du génome code pour les protéines non structurales NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5, NS5A et NS5B. Les protéines codées par les zones NS2 et NS4 remplissent une fonction de membrane cellulaire. La protéine NS3 est une protéase d'ARN. La protéine synthétisée par la zone NS4A remplit une fonction de stabilisation. La zone NS5B est une ARN polymérase.

Réponse virologique soutenue (RVS) - L'ARN du virus de l'hépatite C n'est pas détecté dans le sang pendant 6 mois après la prise du dernier médicament antiviral.

L’émergence de médicaments antiviraux à action directe (AAD, antiviral à action directe, AAD) est véritablement révolutionnaire.

Les premiers DAA qui ont réussi les essais cliniques et dont l'utilisation est approuvée en 2012 sont les inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (VHC), le bocéprévir (nom commercial Victrelys) et le télaprévir (nom commercial Insivo ou Insivec) doivent être associés à l'interféron pégylé et à la ribavirine.

Les résultats des études cliniques et de l'expérience de traitement utilisant les premiers DAA enregistrés suggèrent que ces médicaments peuvent réduire de manière significative la durée du traitement et augmenter la réponse virologique prolongée (RVS) chez les patients, augmenter le taux de récupération. Leur utilisation réduit les effets secondaires d'une thérapie existante.

En avril 2012, des scientifiques de l'Université de Francfort ont rendu compte du développement et de la réalisation d'une deuxième phase d'essais cliniques d'un nouveau traitement de l'hépatite C sans utilisation d'interféron.

En mars 2013, une équipe internationale de spécialistes du Canada et des Pays-Bas a annoncé des résultats prometteurs d'essais limités de Miravirsen, un inhibiteur de miR-122, un miARN spécifique du foie, que le virus de l'hépatite C doit répliquer.

Un nouveau médicament appelé Miravirsen se lie au microARN-122, le séquestre, perturbant indirectement la réplication virale. La méthode peut être largement utilisée dans le traitement de nombreuses maladies, car les microARN, en régulant l'activité des gènes, participent au développement des cancers et pas seulement des maladies. Dans le corps du patient, Miravirsen dure environ 30 jours, ce qui signifie la possibilité d’une seule injection, ce qui suffira pour un mois entier.

Le sofosbuvir appartient à la classe des inhibiteurs de l’ARN polymérase NS5B, qui inhibe la réplication du virus de l’hépatite C. Le BMS-986094 faisait également partie de cette classe de médicaments. La deuxième phase des essais cliniques portant sur la thérapie complexe de l'hépatite C du génotype 1 le plus courant avec le nouveau médicament antiviral sofosbuvir (sofosbuvir) en association avec la ribavirine sans utilisation d'interféron alpha pégylé a montré une efficacité et une sécurité maximales de ce schéma thérapeutique chez les patients au pronostic défavorable.

La combinaison de médicaments sofosbuvir et lédipasvir (sofosbuvir et lédipasvir) fait actuellement l'objet d'essais cliniques. Le traitement pendant 24 semaines a déjà montré une réponse au traitement de 95% (!) Chez les patients atteints d'hépatite C chronique (adultes).

Une autre étude, financée par la société pharmaceutique Boehringer Ingelheim, en Allemagne, teste deux médicaments expérimentaux appelés faldaprevir et deleobuvir (faldaprevir et delobuvir) contre le génotype 1 de l'hépatite C.

Des dizaines de nouveaux médicaments sont en cours de développement et certains d'entre eux sont actuellement en cours d'approbation par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Une fois approuvés, ils seront très rapidement disponibles pour les patients du monde entier.

En général, tous les AAD peuvent être classés en fonction de leur impact sur différentes étapes du cycle de vie du VHC:

  • Inhibiteurs de la protéase du VHC - les noms de médicaments se terminant par «-virvir» incluent les médicaments développés par différentes sociétés pharmaceutiques: bocéprévir, télaprévir, siméprévir, asunaprevir, danoprevir, falapprevir, sovaprevir, ABT-450 et MK-5172, etc.
  • Inhibiteurs de la polymérase du VHC - les noms de médicaments se terminant par «-buvir» incluent les analogues de nucléosides / nucléotides, tels que le sofosbuvir, la méricitabine et l'ALS-2200 (VX-135), ainsi que les médicaments non nucléosidiques tels que le delobuvir, le sétrobuvir, le setrobuvir, l'ABT-072 et l'ABT. -333, BMS-791325 et VX-222
  • Les inhibiteurs de la NS5A - les noms de médicaments se terminant par «-asvir» - comprennent le daclatasvir, le lédipasvir et l’ABT-267.

Parmi les autres types de médicaments en cours d’essai, on peut citer le Miravirsen, un inhibiteur de micro-ARN, un candidat vaccin thérapeutique pour le VHC TG4040 et les inhibiteurs de la cyclophiline.

Étapes du cycle de vie du virus de l'hépatite C - cibles d'exposition aux nouveaux médicaments antiviraux

Peut-on dire qu'une classe est meilleure que les autres? Dans chaque classe, il existe des médicaments meilleurs ou pires en termes de puissance, de stabilité et d'effets secondaires. Des études cliniques sont en cours pour déterminer les meilleurs schémas thérapeutiques (schémas thérapeutiques) d'utilisation de ces médicaments pour différents groupes de patients.

Bien que certaines associations d'AAD donnent des résultats très prometteurs dans les études cliniques, des problèmes subsistent. Ils sont largement associés à des facteurs conduisant à une réponse au traitement moins prononcée chez certains groupes de patients.

Par exemple, l'utilisation du sofosbuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines permet d'atteindre un excellent niveau de RVS chez les patients traités antérieurement avec le VHC de génotype 2 et la fibrose du foie au stade initial, mais chez les patients atteints du VHC de génotype 3 et de la cirrhose, ce chiffre n'est que de 19%. Cependant, un traitement supplémentaire de 4 semaines augmente l'indicateur d'efficacité indiqué à 61%.

De plus, le sofosbuvir a systématiquement montré des résultats meilleurs chez les femmes que chez les hommes.

Il a été suggéré que la forme du gène IL28B chez un patient, affectant la réponse au traitement par interféron, serait également importante dans le cas d'associations d'AAD sans interféron.

En ce qui concerne le facteur viral, il a été prouvé qu’un virus de génotype 2 est plus facile à traiter qu’un génotype 3 et qu’un virus de génotype 1b est plus facile à utiliser qu’un virus de génotype 1a.

Lors du traitement avec les AAD, une attention particulière sera accordée à l'interaction entre les médicaments, en particulier chez les personnes atteintes de fibrose avancée ou de cirrhose.

La manifestation possible de la résistance du virus de l'hépatite C aux nouveaux AAD suscite également des inquiétudes.

Siméprévir (Sovriad), inhibiteur de la protéase virale VHC NS3 / 4A

Siméprevir (Sovriad ®), inhibiteur de la protéase virale VHC NS3 / 4A

Le siméprévir (Sovriad ®) est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique causée par le 1er génotype du VHC en tant que composant de la trithérapie

Données sur l'efficacité du siméprévir obtenues dans le cadre d'études cliniques lors de la nomination en association avec PEG-IFN-alpha + ribavirine chez des patients atteints d'hépatite C chronique du 1er génotype, y compris ceux présentant une cirrhose compensée

Inhibiteurs de protéase (IP) dans le traitement des CHC
IP de VHC de première génération
Inhibiteurs linéaires covalents

IG HC de deuxième génération
Inhibiteurs linéaires non covalents

Inhibiteurs macrocycliques non covalents

Sovriad ® indiquera un moyen fiable de guérir le génotype 1 de l'hépatite C chronique pour vos patients.
Confiance dans l'obtention d'une RVS (réponse virologique soutenue) par rapport à la bithérapie, même dans des groupes de patients difficiles à traiter
* PR - Interféron pégylé + ribavirine

Profil de sécurité amélioré chez les patients atteints de cirrhose compensée par rapport aux inhibiteurs de la protéase du VHC ** de la première génération
** VHC - Virus de l'hépatite C

Schéma posologique simple: une capsule une fois par jour

Sovriad ® Posologie et administration
La dose recommandée de Sovriad ® une capsule (150 mg) 1 fois par jour avec les repas + PR

- Le type d'aliment n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques du siméprévir.
- Les capsules doivent être avalées entières.
- Les instructions d'utilisation appropriées contiennent des informations sur le mode d'administration et les doses de peginterféron alfa et de ribavirine.

Au cours du traitement chez les patients, il est nécessaire de contrôler le niveau d'ARN du virus de l'hépatite C. Il est recommandé d'utiliser une méthode sensible avec une limite inférieure de détection de 25 UI / ml.

L'obtention d'une réponse virologique prolongée (RVS) chez les patients présentant une réponse virologique inadéquate au cours du traitement est peu probable. Par conséquent, chez ces patients, il est recommandé d’annuler le traitement.

En cas d'annulation du peginterféron alpha ou de la ribavirine pour une raison quelconque, le traitement par le médicament Sovriad ® doit également être annulé.

Prédicteurs du succès du traitement par Sovriad ®

Déterminer le niveau d'ARN du VHC au cours de la semaine 4 est un outil simple et fiable qui peut être utilisé pour prédire la probabilité d'une guérison et pour discuter de l'observance du traitement avec vos patients.

Cela permet d'éviter la poursuite coûteuse du traitement chez un petit groupe de patients n'ayant pas répondu au traitement.

La plupart des patients veulent savoir le plus tôt possible sur la probabilité de guérison.

La prévision du résultat du traitement à la semaine 4 contribue à motiver les patients à suivre le traitement, en particulier ceux qui ne peuvent pas décider de commencer le traitement le plus tôt possible.

Ajustement de la dose ou suspension du traitement
Afin de prévenir l'inefficacité du traitement, il n'est pas autorisé à réduire la dose ni à suspendre le traitement avec le médicament Sovriad ®. En cas d'arrêt du traitement médicamenteux Sovriad ® en raison de la survenue d'effets indésirables ou d'une réponse virologique insuffisante, la reprise du traitement avec ce médicament n'est pas autorisée.

En cas d'apparition de réactions indésirables potentiellement associées au peginterféron alpha ou à la ribavirine, nécessitant un ajustement de la posologie ou la suspension du traitement par l'un de ces médicaments, il est nécessaire de suivre les directives décrites dans le mode d'emploi du médicament correspondant.

Utilisation en violation de la fonction rénale
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie du médicament Sovriad ® chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L'innocuité et l'efficacité de Sovriad ® chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) ou une insuffisance rénale au stade terminal, y compris chez les patients en hémodialyse, n'ont pas été étudiées.

Le siméprévir est caractérisé par un degré élevé de liaison aux protéines plasmatiques. Ainsi, une hémodialyse avec un degré de probabilité élevé ne conduira pas à une élimination significative du siméprévir.

Des informations sur l'utilisation du peginterféron alpha et de la ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale sont fournies dans le mode d'emploi des médicaments respectifs.

Utiliser en violation du foie
L’efficacité et la sécurité de Sovriad ® n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une hépatite C modérée à sévère et une altération de la fonction hépatique (classe B ou C de Child-Pugh).

L'utilisation d'une association de peginterféron alpha et de ribavirine est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (insuffisance hépatique modérée à grave). Les avantages et les risques potentiels liés à l’utilisation de Sovriad ® doivent être soigneusement évalués avant toute utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Sovriad ® fournit un schéma thérapeutique simple et pratique.

24 semaines - durée totale du traitement

48 semaines - durée totale du traitement

Les derniers inhibiteurs pour le traitement de l'hépatite C

Les médicaments oraux modernes sont des inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C qui ont un effet antiviral direct sur la cellule et bloquent la capacité des virus à se multiplier à un certain niveau de la cellule infectée. Ils ont été appliqués pour la première fois dans les pays occidentaux en 2013 après de longs essais cliniques. Les médicaments ont montré une bonne tolérance de la part des patients et une grande efficacité dans le processus de traitement.

Un des grands avantages des nouveaux types de médicaments est leur forme de libération, sous forme de comprimés, de gélules, qui est beaucoup plus pratique, plus simple et plus sûr que le traitement par des médicaments classiques, tels que la ribavirine et le peginterféron, par injection.

L’inconvénient de cette classe de médicaments fabriqués par des sociétés telles que Bristol-Myers Squibb et Gilead Sciences est leur coût élevé, qui peut atteindre plus de 80 000 dollars pour un traitement standard, d’une durée de traitement généralement de 12 semaines.

Cependant, en Égypte, en Italie, en Inde et dans certains autres pays, leurs homologues bon marché sont déjà fabriqués, de sorte que le traitement de l'hépatite C avec des inhibiteurs peut être meilleur marché au moins 80 fois.

Sovaldi et ses génériques

Comme base pour la plupart des schémas thérapeutiques pour les virus de l'hépatite B avec les génotypes des virus 1, 2, 3 et 4, un substitut meilleur marché que le médicament d'origine Sovaldi - Sofosbuvir (Sofosbuvir) est utilisé avec succès, son prix ne sera que de 1 000 dollars pour l'ensemble du cycle de traitement. Cela le distingue des moyens d'origine, dont le coût pour l'ensemble du cycle est de 84 000 $.

À ce jour, il existe déjà plus de 18 analogues du médicament Sovaldi, produit sous différents noms:

Chacun d’eux contient également 400 mg de l’ingrédient actif sofosbuvir.

Pour le traitement des patients présentant les génotypes des virus 1, 2 et 3, un traitement par inhibiteur sans interféron est utilisé, associant l'utilisation du sofosbuvir à d'autres médicaments ayant un effet inhibiteur similaire sur les virus, par exemple le daclatasvir (plus en détail sur l'association). Le degré de guérison des patients sans pathologie supplémentaire des organes internes, telle qu'une maladie du foie, atteint 90%.

En cas de maladie du foie, par exemple en cas de cirrhose, le schéma thérapeutique, qui associe le sofosbuvir au siméprévir, a fait ses preuves. Les patients avec le premier génotype de virus sont traités avec succès selon ce schéma: le pourcentage de patients ayant récupéré dans cette catégorie ne tombe pas en dessous de 90%.

Pour les patients présentant les deuxième et troisième génotypes, l'utilisation de Sofosbuvir en association avec l'interféron et la ribavirine donne d'assez bons résultats. L'efficacité de ce schéma thérapeutique pour cette catégorie de patients, ainsi que pour les patients non traités auparavant avec le premier génotype, n'est pas inférieure à 90%.

Outil combiné

L’un des médicaments les plus efficaces aujourd’hui est considéré comme le produit combiné de Harvoni apparu il ya quelques années, contenant les mêmes 400 mg de sofosbuvir, mais déjà en association avec le lédipasvir (à raison de 90 mg). Les deux substances sont présentées sous forme de comprimés dont le coût pour le médicament initial est de 1125 dollars par action, mais le coût des analogues existants est 100 fois moins élevé:

  • Twinvir;
  • Hepcinat LP;
  • Lediep;
  • Ledvir;
  • Ledifos;
  • Cimivir L;
  • Lisof et autres.

Harvoni est appliqué sans interféron pendant 12 semaines, tandis que le nombre de semaines de traitement peut être réduit à 8 en l'absence de cirrhose et porté à 24 s'il est observé en stock. Pour 1 et 4 génotypes du virus, l'efficacité du traitement par Harvoni dépasse 90%.

Daclatasvir et siméprévir

Le principe actif daclatasvir, enregistré en Russie sous la marque Daklins, est principalement utilisé pour le traitement des adultes atteints de tous types d'hépatite virale, en association avec d'autres médicaments.

Il existe un schéma thérapeutique combiné avec le sofosbuvir, l’interféron et l’asunaprevir. La durée du traitement selon ce schéma peut varier de 12 à 24 semaines, tandis que le coût minimum du cours avec les médicaments originaux est de 45 000 $. Cependant, les analogues disponibles existants, tels que Daclacee, MyDacla, Natdac et quelques autres, peuvent réduire le coût du traitement à 300 USD pour le cours minimum requis.

L'ingrédient actif siméprévir, qui bloque efficacement la reproduction des virus au niveau cellulaire, est enregistré en Russie sous la marque Sovriad. Il est utilisé à la fois pour le traitement de patients ayant déjà subi un traitement antérieur et pour les patients primitifs (avec et sans cirrhose). En règle générale, il est utilisé en association avec l'interféron et la ribavirine, ou en association avec d'autres inhibiteurs. Le cours minimum de thérapie avec le médicament original coûte 25 000 $.

Les médicaments précédemment utilisés tels que le télaprévir et le bocéprévir, qui étaient les premiers médicaments inhibiteurs utilisés en association à l'interféron et à la ribavirine, ont déjà été arrêtés en raison des effets indésirables constatés. C'est pourquoi, aujourd'hui, ils ne sont plus prescrits pour traiter la maladie, bien qu'ils soient encore disponibles pour ceux à qui ils ont déjà été assignés.

Les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs de la polymérase dans le traitement de l'hépatite chronique C.

Perspectives dans le traitement de l'hépatite chronique C.

Actuellement, plusieurs médicaments ayant différents mécanismes d'action sont à l'étude (immunomodulateurs, vaccins thérapeutiques, nouvelles molécules d'interféron, inhibiteurs de la réplication virale et bloquant la pénétration du virus dans la cellule). Les médicaments ayant des effets antiviraux directs qui inhibent ou bloquent les principales étapes intracellulaires de la reproduction du virus, en particulier les inhibiteurs de la protéase et les polymérases du virus, sont particulièrement intéressants.

On pense que les inhibiteurs de la protéase NS3 / 4 bloquent le clivage de la protéine virale en divers composants structurels, tandis que les inhibiteurs de la polymérase NS5B perturbent la reproduction de l'ARN viral, ce qui contribue à la destruction du virus.

Inhibiteurs de protéase

Télaprévir. Aux États-Unis, deux grandes études sur l'efficacité du télaprévir à différentes doses et combinaisons d'association d'interféron alpha 2a pégylé (pegasys) et de ribavirine (copegus) ont été résumées chez des patients non traités infectés par le génotype 1 du VHC. Dans le groupe de patients recevant le télaprevir pendant 12 semaines, en plus du pegasis et du copegus pendant 48 semaines et 24 semaines, la réponse virologique persistante était significativement plus élevée (67% et 61%) qu'avec le traitement standard avec pegasis et copegus pendant 48 semaines ( 41%). En outre, la question de la réduction du traitement des patients de génotype 1 de 48 semaines à 24 semaines est à l’étude.

Les patients atteints du virus de l'hépatite C, de génotype 1, qui ont développé une rechute de la maladie après un traitement antérieur par pegasis et copegus. La trithérapie (télaprevir pendant 12 semaines + pegasys + copegus (24 semaines)) nous a permis d'obtenir une réponse virologique soutenue (51%) par rapport aux traitements répétés avec pegasis et copegus (14%). De plus, une trithérapie a été utilisée pendant 24 semaines à partir de la triple semaine, légèrement moins efficace que la thérapie standard de 48 semaines, dont une trithérapie était utilisée 24 semaines (51% et 53%), respectivement.

Les résultats du traitement étaient significativement plus faibles dans le groupe de patients pour lesquels aucune réponse au traitement n’avait été notée auparavant, c.-à-d. le virus n'a pas disparu pendant le traitement. Avec une thérapie répétée pendant 24 semaines, dont les trois premières semaines, une trithérapie a été utilisée, une réponse virologique persistante a été observée dans 39% des cas, par rapport à une thérapie répétée avec pegasis + copegus pendant 48 semaines, dans laquelle 9% ont présenté une réponse persistante.

Cependant, de nombreux effets indésirables lors de la prise de télaprévir: nausées, vomissements, anémie entraînent une interruption prématurée du traitement (10%).

Le bocéprévir, le vaniprevir et un certain nombre d'autres médicaments font actuellement l'objet d'essais cliniques.

Inhibiteurs de polymérase

R7128 - l’analogue nucléosidique le plus étudié à ce jour dans le traitement de l’hépatite C chronique. L’utilisation de ce médicament en association avec PEG-INFA alpha-2a (pegasis) et ribavirine (copegus) chez des patients qui n’avaient pas déjà répondu au traitement était associée à la réalisation d’une réponse stable en 85-90% des cas.

Une association d'inhibiteurs de la polymérase et d'un inhibiteur de protéase est à l'étude chez les patients atteints d'hépatite C chronique infectée par le génotype 1. 14 jours après le traitement d'association chez les patients primitifs, le niveau de virémie a diminué et chez 63% un niveau indétectable de charge virale a été observé. Chez les patients sans réponse au traitement précédent, un taux indétectable a été observé dans 25% des cas. Cependant, aucun événement indésirable grave n'a été noté.

D'ici 5 à 10 ans, nous prévoyons des progrès significatifs dans le traitement de l'hépatite C chronique, associés à l'introduction dans la pratique clinique d'une nouvelle classe de médicaments supprimant directement la réplication du virus et agissant sur certaines de ses cibles. À court terme, ces médicaments seront utilisés avec les interférons pégylés et la ribavirine. Dans la plupart des études cliniques, de nouveaux médicaments antiviraux sont utilisés avec PEG-INFA alpha-2a (pegasis).

L’amélioration de la thérapie antivirale de l’hépatite C chronique en utilisant une nouvelle classe de médicaments améliorera l’efficacité du traitement, réduira éventuellement sa durée et, à l’avenir, améliorera les options de traitement d’un certain nombre de patients pour lesquels l’interféron alfa est associé à un risque élevé de développer des complications (patients atteints de cirrhose hépatique décompensée, greffes de foie et d’autres organes, avec troubles auto-immuns). Les principaux problèmes associés à l’utilisation de médicaments à effet antiviral direct sont leur profil d’innocuité et leur tolérabilité, le risque de développement de souches résistantes du virus et l’augmentation du coût du traitement.

Inhibiteurs de protéase et inhibiteurs de polymérase - une innovation dans le traitement de l'hépatite C

Pendant des années, les scientifiques qui étudient la maladie créent de nouveaux médicaments en expérimentant la composition et la méthode d'exposition au virus de l'hépatite B. Ainsi, des immunomodulateurs, des vaccins thérapeutiques, de nouvelles molécules d'interféron, des inhibiteurs ont été inventés. Les médicaments qui agissent directement sur le virus, et non sur ses effets, présentent un intérêt particulier. Les inhibiteurs de protéase et de polymérase ont cet effet.

Inhibiteurs de protéase

Télaprévir. Aux États-Unis, deux expériences à grande échelle liées à ce médicament ont récemment été résumées. L'effet du télaprévir a été testé à différentes doses, en interaction avec des médicaments tels que l'interféron alpha pégylé, la ribavirine. En même temps, ceux qui n'avaient pas suivi de traitement et qui avaient un génotype du VHC participaient à l'étude. Les résultats valaient l'effort des scientifiques.

Par exemple, un groupe de patients a pris du télaprevir pendant 3 mois en plus du pégase et du copegus. En outre, le traitement a été administré aux patients pendant 6 mois ou un an. En conséquence, une réponse virologique persistante était d'un ordre de grandeur supérieur (67% et 61%). Le traitement habituel avec pegasis et copegus au cours de l'année ne montre que 41% des résultats. De plus, les scientifiques n'excluent pas la possibilité de réduire la durée du traitement à six mois.

Les personnes infectées par l'hépatite C (génotype 1), qui survivent à la deuxième vague de la maladie après un traitement au pegasis et au copegus, n'ont également pas été oubliées. Ces personnes ont reçu une triple thérapie. Il s'agissait du télaprévir (3 mois), du pegasis et du copegus (6 mois). Ce schéma a permis d'obtenir une réaction du virus dans 51% des cas (alors qu'un traitement répété avec le pégase et le copegus n'a qu'une efficacité de 14%).

Une efficacité particulièrement faible du traitement médicamenteux a été observée chez les personnes dont le corps ne pouvait pas non plus faire face aux cellules nocives en utilisant les méthodes habituelles. Lorsqu'un nouvel algorithme a été appliqué (traitement d'un demi-an dont trois mois en trithérapie), une réponse virale persistante a été observée dans 39% des cas. Mais le traitement habituel n'a donné qu'une réponse positive de 9%. Mais le télaprévir a malheureusement des effets secondaires:

Bien sûr, il existe d'autres nouveaux médicaments pour l'hépatite C. Par exemple, le monde connaît déjà des médicaments appelés bocéprévir, waniprévir. Bien qu'ils soient encore au stade de la recherche clinique. De plus, la science continue d'évoluer et se prépare probablement déjà pour tester une liste de nouveaux médicaments qui n'ont pas encore de nom.

Inhibiteurs de polymérase

R7128 est le nom du substitut nucléosidique moderne le plus étudié pour le traitement de la forme chronique de l'hépatite C. Il a fait ses preuves dans le traitement complexe de la maladie. Agissant sur le corps en association avec PEG-INFA alpha-2a et la ribavirine, il a aidé ceux dont le corps n'avait pas encore suivi de traitement. C'est-à-dire que les scientifiques ont reçu une réponse durable dans presque 100% des cas.

Des expériences sont actuellement en cours concernant l’association d’un inhibiteur de la polymérase et d’un inhibiteur de la protéase. Comme on le sait déjà, au cours de l’étude pendant 2 semaines de ce type de traitement chez des patients, le degré de virémie a diminué et chez 63% des patients présentant des taux de charge virale mal définis. Les membres du groupe avec une réponse nulle au traitement habituel ont montré l'effet du médicament dans 25% des cas.

Dans environ 10 ans, nous pouvons nous attendre à des progrès dans le traitement de l’hépatite C. Des médicaments d’un tout nouveau niveau seront disponibles pour les médecins. Ils affecteront directement le virus, tout en agissant avec beaucoup de précision. Bientôt, ces médicaments commenceront à être utilisés avec les interférons pégylés et la ribavirine.

INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIRUS DE L'HEPATITE C

Au stade actuel, dans le but de mettre au point le schéma thérapeutique le plus efficace contre l'hépatite C, plusieurs médicaments aux mécanismes d'action différents sont à l'étude, parmi lesquels il convient de mentionner les médicaments capables d'exercer un effet antiviral direct en raison de leur influence directe sur le stade de reproduction intracellulaire du virus.

On pense que les soi-disant inhibiteurs de protéase détruisent le virus, interrompant le traitement prostranslationnel en bloquant le site catalytique, c'est-à-dire en empêchant la scission de la protéine virale en composants structurels.

Les premiers représentants de ce groupe de médicaments ont permis une réduction assez rapide et significative de la charge virale chez les patients atteints d'hépatite virale C, mais leur utilisation prolongée était inacceptable en raison de l'effet de la cardiotoxicité (conséquences négatives pour le système cardiovasculaire). Le développement actif ultérieur d'inhibiteurs de protéase a conduit à l'émergence de deux médicaments tels que le bocéprévir et le télaprévir (VX-950).

Ce sont deux médicaments prometteurs qui ouvrent de nouveaux horizons dans la lutte contre le premier génotype de l’hépatite C chronique, qui est très difficile à traiter par les autres représentants de l’arsenal moderne des médicaments antiviraux. Le bocéprévir et le télaprévir ont déjà fait l’objet d’une série d’essais cliniques de grande envergure qui ont confirmé leur haute efficacité en raison de l’obtention d’une réponse virologique soutenue chez la vaste majorité des patients prenant ces médicaments.

Cependant, il convient de noter que, dans le cas de l'utilisation exclusive d'inhibiteurs de la protéase, les premières formes du virus de l'hépatite C résistant au virus ont déjà été observées littéralement au cours des deux premières semaines après le début du traitement. la dernière dose a révélé la récupération d'un virus de type «sauvage» (initial), mais néanmoins, certains variants résistants persistaient comme dominants.

Afin d'éviter une telle tournure des événements aujourd'hui, la monothérapie avec des médicaments de ce groupe pendant plus de trois jours n'est pas recommandée. La prescription combinée d'inhibiteurs de protéase avec interférons et ribavirine empêche l'émergence de variants pharmacorésistants et est désormais considérée comme un schéma thérapeutique standard utilisé dans le développement de tout médicament antiviral ayant un effet direct sur l'agent de l'hépatite C responsable de l'hépatite C.

Quant aux effets indésirables, ils peuvent provoquer des démangeaisons, une faiblesse générale, des maux de tête, des nausées, ainsi que, dans le cas de l’utilisation du bocetrivir, une anémie qui, dans certaines situations, oblige à annuler le médicament correspondant.

Le développement d'autres inhibiteurs de protéase, notamment le TMC435350, le narlaprevir, le ITMN-191, le BI201335 et le MK-7009, a également continué à montrer une efficacité clinique dans de nombreuses études scientifiques.

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Traitement de l'hépatite C en Israël

Dans les cliniques israéliennes, l’hépatite C est traitée avec succès. La clinique pour hépatite C de l’hôpital Ichilov est la deuxième en Europe en ce qui concerne le nombre de patients de tous les pays du monde. Les essais cliniques ont lancé des essais cliniques de nouveaux médicaments, tels que l'interféron amélioré avec moins d'effets secondaires et un médicament destiné à augmenter le nombre de plaquettes chutant au cours du processus de traitement du virus.

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Stratégies actuelles de traitement de l'hépatite virale C à l'aide d'inhibiteurs de protéase et de polymérase

Myazin R.G., Emelyanov D.N. et autres

Publié dans une revue d'information scientifique: Drug Bulletin, n ° 2 (58), vol. 9, 2015, p. 26-32.

L'hépatite virale chronique C (VHC) est aujourd'hui un grave problème biomédical et social et domine l'hépatite virale. À l'heure actuelle, il y a plus de 350 millions de porteurs d'hépatite virale C dans le monde et, dans la grande majorité des cas, la maladie devient chronique [1]. L’infection par le virus de l’hépatite C se caractérise par l’apparition de maladies secondaires (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) et de syndromes (leucopénie, dépression, etc.), qui entraînent des effets indésirables [1; 2].

Le but de cette revue est d’envisager un complexe de nouvelles thérapies antivirales (HTT) hautement efficaces, qui sont maintenant utilisées pour traiter l’hépatite C dans le monde et en Russie.

Au cours des 40 dernières années, des recherches intensives sur le traitement étiotropique de l’hépatite virale C ont été menées dans le monde et des médicaments ont été créés et étudiés pour supprimer la réplication des virus de l’hépatite et leur élimination. Actuellement, plusieurs groupes de médicaments antiviraux ayant une efficacité antivirale élevée démontrée ont été proposés: analogues interférons alpha et nucléosidiques recombinants et pégylés, qui constituaient le «schéma à deux composants» bien connu du PVT - interféron + ribavirine. Cependant, au cours du traitement, ces médicaments présentaient un pourcentage élevé d’effets secondaires. J'ai également laissé beaucoup à désirer et une réponse virologique soutenue (RVS) chez les patients présentant les premier et quatrième génotypes de l'hépatite virale C, malgré l'allongement de la durée du traitement de 6 mois à 1 an. Ainsi, avant l'utilisation en pratique clinique de nouvelles classes de médicaments antiviraux - inhibiteurs de protéase et inhibiteurs de polymérase, il s'agit du premier génotype du VHC le plus répandu en Russie, de même que le quatrième génotype du VHC a aggravé le pronostic du traitement [1; 7].

Une étude détaillée de la structure biologique du virus de l'hépatite C a permis d'isoler un certain nombre de cibles cibles - des protéines impliquées dans les mécanismes de réplication du virus. Parmi ces protéines cibles, la protéase NS3 / 4A, ainsi que les polymérases NS5A et NS5B du virus de l'hépatite C, étaient essentielles.

Les inhibiteurs de protéase NS3 / 4A constituent aujourd'hui la base du traitement étiotropique de l'hépatite virale C. La protéase NS3 / NS4A est essentielle à la réplication virale lors du traitement post-traductionnel. Les inhibiteurs de protéase pénètrent dans les cellules infectées par le virus et bloquent l'activité de l'enzyme protéase virale, empêchant ainsi la dégradation de la protéine virale en composants structurels nécessaires à la formation de nouvelles copies du VHC.

Les inhibiteurs de polymérase agissent sur les protéines virales. La protéine NS5A est impliquée dans la réplication du VHC, en tant que composante du complexe de réplication. La suppression de son activité entraîne la suppression de l'activité du virus de l'hépatite C. L'enzyme NS5B a une structure très similaire à celle de tous les génotypes du VHC, ce qui en fait une cible idéale pour le traitement médicamenteux. Les inhibiteurs de polymérase peuvent être divisés en deux classes: les analogues de nucléosides / nucléotides et les inhibiteurs de non-nucléosides.

Le développement d'un système de réplication sous-génomique a permis la création de médicaments à action directe destinés au traitement étiotropique du VHC.

Le début de "l'ère" des médicaments antiviraux directs, des inhibiteurs de la protéase et de la polymérase, a radicalement changé la situation en ce qui concerne les génotypes de l'hépatite C virale résistants au PVT et a fortement augmenté la RVS chez cette catégorie de patients. Aujourd'hui, aux États-Unis et en Europe, plusieurs schémas thérapeutiques très efficaces contre l'hépatite C sont autorisés avec les inhibiteurs de la protéase et de la polymérase sans l'utilisation d'interférons et de ribavirine. Le remplacement des médicaments du «schéma classique» par de nouveaux traitements a permis de réduire la durée du traitement, de manière significative le nombre d'effets secondaires du HTP, permettant ainsi de réaliser le traitement chez les patients atteints de cirrhose du foie et de greffe du foie [4].

La première génération de préparations du groupe des inhibiteurs de la protéase a été enregistrée en 2011. C'étaient les médicaments Viktrelis et Inviso, enregistrés en Russie.

Victrelos (Bocéprévir; MCD Pharmaceuticals, Groupe Merck) Co, USA). Le bocéprévir est un inhibiteur de la protéase NS3 du virus de l'hépatite C. Il se lie de manière covalente mais réversible à la sérine active (Ser139) de la protéase NS3 en utilisant le groupe fonctionnel alpha-cétamide, inhibant la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC. Victrilis est utilisé pour traiter le premier génotype du VHC chronique en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine chez les patients adultes traités pour la première fois ou chez ceux dont le traitement était inefficace en l'absence de décompensation hépatique. Schéma thérapeutique: 4 capsules (800 mg) 3 fois par jour avec les repas. La dose quotidienne de Victralis est de 2400 mg, soit 12 capsules de 200 mg. Le médicament est associé à un double HTP à la cinquième semaine de traitement. La durée du traitement dépend de la réponse virologique aux semaines 8, 12 et 24 du HTP.

Tableau 1. Détermination de la durée du traitement par Victreis.

Patients non traités auparavant

Continuer la trithérapie jusqu'à 28 semaines

Patients non traités auparavant

Continuer la trithérapie pendant 36 semaines, puis peginterféron plus ribavirine jusqu'à 48 semaines

Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant rechuté

Continuez la trithérapie jusqu'à 36 semaines.

Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant rechuté

Continuer la trithérapie pendant 36 semaines, puis peginterféron plus ribavirine jusqu'à 48 semaines

Si le taux d'ARN du VHC du patient à la semaine 12 est supérieur ou égal à 100 UI / ml ou s'il est détecté à la semaine 24, le traitement doit être terminé [5; 6].

Inviso (Télaprévir; Janssen-Cilag International NV, Belgique). Le télaprévir est un inhibiteur de la sérine NS3 / 4A protéase du virus de l'hépatite C, nécessaire à la réplication du virus. Il est utilisé pour traiter le premier génotype du VHC chronique chez les patients adultes, y compris ceux présentant une cirrhose du foie compensée, une rechute ou un traitement, ou n'ayant pas réagi au traitement antérieur par le PVT. Schéma thérapeutique: 6 comprimés de 375 mg en 3 doses par voie orale (2250 mg par jour). Le médicament Insivo doit être prescrit en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine au cours des 12 premières semaines de traitement. Lorsque l'ARN du VHC négatif est atteint, le traitement par interféron et ribavirine doit être poursuivi pendant 12 semaines supplémentaires. L'ARN du VHC positif aux 4e et 12e semaines de traitement, ainsi que la cirrhose du foie, le traitement par interféron et ribavirine se poursuivent pendant 36 semaines [7].

L’apparition de la «trithérapie» nous a permis d’augmenter la fréquence de la RVS chez les patients primitifs jusqu’à 79%, chez les patients à réponse nulle jusqu’à 41%, chez les patients à réponse partielle jusqu’à 61% et chez les patients en rechute jusqu’à 86%. Il est extrêmement important de noter que la trithérapie a permis dans certains cas de réduire la durée du traitement de 48 à 24 semaines [5-7].

Cependant, les médicaments Viktrelis et Insivo ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou uniquement avec PEG-IFN-α ou uniquement avec la ribavirine. Lors de la trithérapie avec le bocéprévir et le télaprévir chez les patients, une augmentation significative de l'incidence des effets indésirables a été détectée, notamment une anémie, une éruption cutanée, des démangeaisons périanales, etc.

Les inconvénients de la trithérapie doivent également être considérés comme une durée de traitement d'au moins 48 semaines chez tous les patients avec une réponse nulle et une cirrhose du foie, ainsi que chez certains patients en rechute qui n'ont pas répondu à la trithérapie et qui doivent prendre un grand nombre de comprimés par jour.

La deuxième génération d'inhibiteurs de protéase a réduit de manière significative le dosage de la substance active, ce qui a réduit les effets secondaires et augmenté la RVS.

Sovriad (Simeprevir; Janssen-Cilag C.p.A., Italie). Le médicament est enregistré en Russie. Le siméprévir inhibe l'activité protéolytique des protéases recombinantes des génotypes 1a et 1b NS3 / 4A du virus de l'hépatite C. Sovriad en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine est utilisé au cours des 12 premières semaines de traitement chez les patients adultes présentant le premier génotype du VHC avec maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose du foie) qui n’avaient jamais reçu de traitement ou chez qui le traitement précédent était inefficace. Le médicament Sovriad ne peut pas être utilisé en monothérapie. Schéma thérapeutique: 1 capsule (150 mg) par voie orale une fois par jour avec les repas tous les jours pendant 12 semaines. Chez les patients qui n'avaient jamais reçu de traitement et qui présentaient une récidive, y compris des patients atteints de cirrhose du foie, il fallait poursuivre le traitement par Sovriad après 12 semaines (traitement par PEG-IFN-α et ribavirine) pendant 12 semaines supplémentaires (total la durée du HTP - 24 semaines). Chez les patients inefficaces d'un traitement antérieur (absence de réponse ou réponse partielle), y compris les patients atteints de cirrhose, après une «trithérapie» de 12 semaines avec Sovriad, le traitement par PEG-IFN-α et la ribavirine est poursuivi pendant une durée de 36 semaines (total thérapie - 48 semaines).

La fréquence de la «trithérapie» SVR avec le siméprévir est dans différents groupes de patients de 80 à 91% et dans le groupe souffrant de cirrhose du foie - de 60 à 80%.

Olisio (Simeprevir; Medivir Pharmaceuticals, Groupe Janssen RD, Irlande). Olizio (siméprévir) est un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A. Son efficacité et sa sécurité ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique COSMOS, à laquelle ont participé des patients atteints de fibrose hépatique commune (présentant des stades de fibrose de F3 à F4 sur l'échelle МETAVIR) non traités antérieurement, ainsi que des patients n'ayant pas répondu au traitement précédent à tous les stades. fibrose (de F0 à F4 sur l'échelle МETAVIR). Cette forme de siméprévir vous permet de refuser l'administration du HTP à partir d'IFN-α et de ribavirine. Ce médicament est destiné à être utilisé en association avec le Sofosbuvir (sofosbuvir), un inhibiteur de la polymérase, chez les patients adultes atteints du génotype de l'hépatite chronique C 1. Olisio est pris une fois par jour par voie orale pendant 12 semaines.

Sovaldi (Sofosbuvir; Gilead Sciences Inc., États-Unis) est un inhibiteur nucléosidique de l’ARN polymérase NS5B du virus de l’hépatite C et il est utilisé pour traiter le VHC chronique en tant que composante du traitement antiviral combiné chez les patients adultes, en inhibant la réplication du VHC. À l'heure actuelle, le sofosbuvir en association avec d'autres médicaments antiviraux fait partie des principaux schémas thérapeutiques recommandés conformément aux protocoles européens et américains de traitement du VHC, ainsi qu'aux protocoles de l'OMS. Analogs (génériques): MPI Viropack; Grateziano; Sofolanork; Sofocivir (Egypte); Hepcinat; Hepcvir; SoviHep; Virso; Resof (Inde); Hopetavir (Bangladesh). Le médicament Sovaldi (sofosbuvir) est utilisé en association avec la ribavirine, si le patient est diagnostiqué avec les génotypes du VHC 2 et 3, ou avec la ribavirine et le PEG-IFN-α, si le patient présente les génotypes du VHC 1 et 4. La dose recommandée est de 1 comprimé (400 mg) une fois par jour avec les repas.

Tableau 2. Schémas thérapeutiques avec Sovaldi chez les patients atteints du VHC.

Sofosbuvir. Traitement de l'hépatite C avec des inhibiteurs de protéase et de polymérase

En 2013, aux États-Unis et dans l'Union européenne, après de longues études cliniques, la FDA a approuvé l'utilisation des tout premiers médicaments oraux pour le traitement des inhibiteurs chroniques de l'hépatite C et des polymérases, directement dirigés contre le virus de l'hépatite C. Il est désormais possible d'acheter le sofosbuvir sur le marché mondial. apparu en 2013 sous le nom commercial Sovaldi. Les inhibiteurs ont un soi-disant effet antiviral direct, tout en inhibant (bloquant) les étapes clés de la reproduction virale intracellulaire. Par rapport aux autres médicaments, le sofosbuvir a montré une efficacité supérieure, moins d'effets secondaires et une durée de traitement de 2 à 4 fois plus courte.

Le sofosbuvir inhibe les ARN polymérases utilisées par le virus de l'hépatite C pour copier son propre ARN. Le sofosbuvir est fabriqué par Gilead (Gilead). Jusqu'à récemment, le principal inconvénient du traitement par inhibiteur de protéase était son prix élevé - le coût du cours avec «Sovaldi», «Harvoni» et «Daklins» s'élevait à 200 000 dollars US (.). Selon diverses sources, le prix du sofosbuvir aux États-Unis se situerait entre 84 000 et 168 000 $ pour le cours, au Royaume-Uni à 35 000 £ pour le cours de 12 semaines.

Les données cliniques confirment la grande efficacité du médicament vis-à-vis des génotypes 1, 2 et 3 du virus de l'hépatite C chez les patients naïfs (non traités auparavant) et les non-répondants (patients ayant déjà reçu HTT avec d'autres médicaments et ayant ensuite subi une rechute). Le médicament peut également être prescrit aux patients atteints de cirrhose du foie et du VIH.

Une association de daclatasvir et de sofosbuvir a été étudiée: 400 mg de sofosbuvir, 60 mg de daclatasvir, une fois par jour pendant 12 à 24 semaines. Dans certains groupes, les patients ont également pris de la ribavirine. Dans certains groupes, il y avait une phase d'initiation de prise de sofosbuvir, 7 jours.

En septembre 2014, Gilead a annoncé qu'elle émettrait des licences de production pour quatre-vingt-onze pays en développement. La situation a radicalement changé en 2015, lorsque des génériques autorisés (copies) de ces médicaments fabriqués en Égypte, en Inde et au Bangladesh sont apparus sur le marché. En février 2015, le premier analogue a été publié en Égypte par Marcyrl. Le médicament MPI Viropack (ingrédient actif Sofosbuvir 400 mg) de la production égyptienne a fait ses preuves sur le marché. Le fabricant de la société pharmaceutique Marcyrl a ainsi publié le médicament Daclavirocyrl (daclatosvir 60 mg), dont l'utilisation avec le sofosbuvir est actuellement recommandée par les gouvernements européen et américain. association d'études hépatiques.

Nous représentons la société russe importatrice d'inhibiteurs de protéase et de polymérases du fabricant pharmaceutique égyptien Marcyrl Pharmaceutical Industries. Marques commerciales MPI Viropack (sofosbuvir), Daclavirocyrl (Daclatasvir) et MPI Viropack Plus (Sofosbuvir et Ledipasvir).

Inhibiteurs pour le traitement de l'hépatite C

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Les derniers inhibiteurs pour le traitement de l'hépatite C

Les médicaments oraux modernes sont des inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C qui ont un effet antiviral direct sur la cellule et bloquent la capacité des virus à se multiplier à un certain niveau de la cellule infectée. Ils ont été appliqués pour la première fois dans les pays occidentaux en 2013 après de longs essais cliniques. Les médicaments ont montré une bonne tolérance de la part des patients et une grande efficacité dans le processus de traitement.

Un des grands avantages des nouveaux types de médicaments est leur forme de libération, sous forme de comprimés, de gélules, qui est beaucoup plus pratique, plus simple et plus sûr que le traitement par des médicaments classiques, tels que la ribavirine et le peginterféron, par injection.

L’inconvénient de cette classe de médicaments fabriqués par des sociétés telles que Bristol-Myers Squibb et Gilead Sciences est leur coût élevé, qui peut atteindre plus de 80 000 dollars pour un traitement standard, d’une durée de traitement généralement de 12 semaines.

Cependant, en Égypte, en Italie, en Inde et dans certains autres pays, leurs homologues bon marché sont déjà fabriqués, de sorte que le traitement de l'hépatite C avec des inhibiteurs peut être meilleur marché au moins 80 fois.

Sovaldi et ses génériques

Comme base pour la plupart des schémas thérapeutiques pour les virus de l'hépatite B avec les génotypes des virus 1, 2, 3 et 4, un substitut meilleur marché que le médicament d'origine Sovaldi - Sofosbuvir (Sofosbuvir) est utilisé avec succès, son prix ne sera que de 1 000 dollars pour l'ensemble du cycle de traitement. Cela le distingue des moyens d'origine, dont le coût pour l'ensemble du cycle est de 84 000 $. À ce jour, il existe déjà plus de 18 analogues du médicament Sovaldi, produit sous différents noms:

Chacun d’eux contient également 400 mg de l’ingrédient actif sofosbuvir.

Pour le traitement des patients présentant les génotypes des virus 1, 2 et 3, un traitement par inhibiteur sans interféron est utilisé, associant l'utilisation du sofosbuvir à d'autres médicaments ayant un effet inhibiteur similaire sur les virus, par exemple le daclatasvir. Le degré de guérison des patients sans pathologie supplémentaire des organes internes, telle qu'une maladie du foie, atteint 90%.

En cas de maladie du foie, par exemple en cas de cirrhose, le schéma thérapeutique, qui associe le sofosbuvir au siméprévir, a fait ses preuves. Les patients avec le premier génotype de virus sont traités avec succès selon ce schéma: le pourcentage de patients ayant récupéré dans cette catégorie ne tombe pas en dessous de 90%.

Pour les patients présentant les deuxième et troisième génotypes, l'utilisation de Sofosbuvir en association avec l'interféron et la ribavirine donne d'assez bons résultats. L'efficacité de ce schéma thérapeutique pour cette catégorie de patients, ainsi que pour les patients non traités auparavant avec le premier génotype, n'est pas inférieure à 90%.

Outil combiné

L’un des médicaments les plus efficaces aujourd’hui est considéré comme le produit combiné de Harvoni apparu il ya quelques années, contenant les mêmes 400 mg de sofosbuvir, mais déjà en association avec le lédipasvir (à raison de 90 mg). Les deux substances sont présentées sous forme de comprimés dont le coût pour le médicament initial est de 1125 dollars par action, mais le coût des analogues existants est 100 fois moins élevé:

  • Twinvir;
  • Hepcinat LP;
  • Lediep;
  • Ledvir;
  • Ledifos;
  • Cimivir L;
  • Lisof et autres.

Harvoni est appliqué sans interféron pendant 12 semaines, tandis que le nombre de semaines de traitement peut être réduit à 8 en l'absence de cirrhose et porté à 24 s'il est observé en stock. Pour 1 et 4 génotypes du virus, l'efficacité du traitement par Harvoni dépasse 90%.

Daclatasvir et siméprévir

Le principe actif daclatasvir, enregistré en Russie sous la marque Daklins, est principalement utilisé pour le traitement des adultes atteints de tous types d'hépatite virale, en association avec d'autres médicaments. Il existe un schéma thérapeutique combiné avec le sofosbuvir, l’interféron et l’asunaprevir. La durée du traitement selon ce schéma peut varier de 12 à 24 semaines, tandis que le coût minimum du cours avec les médicaments originaux est de 45 000 $. Cependant, les analogues disponibles existants, tels que Daclacee, MyDacla, Natdac et quelques autres, peuvent réduire le coût du traitement à 300 USD pour le cours minimum requis.

L'ingrédient actif siméprévir, qui bloque efficacement la reproduction des virus au niveau cellulaire, est enregistré en Russie sous la marque Sovriad. Il est utilisé à la fois pour le traitement de patients ayant déjà subi un traitement antérieur et pour les patients primitifs (avec et sans cirrhose). En règle générale, il est utilisé en association avec l'interféron et la ribavirine, ou en association avec d'autres inhibiteurs. Le cours minimum de thérapie avec le médicament original coûte 25 000 $.

Il faut dire que les médicaments largement répandus, Telaprevir et Botseprevir, qui étaient les premiers médicaments inhibiteurs utilisés en association avec l'interféron et la ribavirine, ont déjà été arrêtés en raison des effets indésirables constatés. C'est pourquoi, aujourd'hui, ils ne sont plus prescrits pour traiter la maladie, bien qu'ils soient encore disponibles pour ceux à qui ils ont déjà été assignés.

Siméprévir (Sovriad), inhibiteur de la protéase virale VHC NS3 / 4A

Siméprevir (Sovriad ®), inhibiteur de la protéase virale VHC NS3 / 4A

Le siméprévir (Sovriad ®) est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique causée par le 1er génotype du VHC en tant que composant de la trithérapie

Données sur l'efficacité du siméprévir obtenues dans le cadre d'études cliniques lors de la nomination en association avec PEG-IFN-alpha + ribavirine chez des patients atteints d'hépatite C chronique du 1er génotype, y compris ceux présentant une cirrhose compensée

Inhibiteurs de protéase (IP) dans le traitement des CHC

IP de VHC de première génération

Inhibiteurs linéaires covalents

Inhibiteurs linéaires non covalents

Inhibiteurs macrocycliques non covalents

Sovriad ® indiquera un moyen fiable de guérir le génotype 1 de l'hépatite C chronique pour vos patients.

Confiance dans l'obtention d'une RVS (réponse virologique soutenue) par rapport à la bithérapie, même dans des groupes de patients difficiles à traiter

* PR - Interféron pégylé + ribavirine

Profil de sécurité amélioré chez les patients atteints de cirrhose compensée par rapport aux inhibiteurs de la protéase du VHC ** de la première génération

** VHC - Virus de l'hépatite C

Schéma posologique simple: une capsule une fois par jour

Sovriad ® Posologie et administration

- Le type d'aliment n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques du siméprévir

- Les gélules doivent être avalées entières.

- Des informations sur le mode d'administration et les doses de peginterféron alfa et de ribavirine sont fournies dans le mode d'emploi correspondant.

Au cours du traitement chez les patients, il est nécessaire de contrôler le niveau d'ARN du virus de l'hépatite C. Il est recommandé d'utiliser une méthode sensible avec une limite inférieure de détection de 25 UI / ml.

L'obtention d'une réponse virologique prolongée (RVS) chez les patients présentant une réponse virologique inadéquate au cours du traitement est peu probable. Par conséquent, chez ces patients, il est recommandé d’annuler le traitement.

En cas d'annulation du peginterféron alpha ou de la ribavirine pour une raison quelconque, le traitement par le médicament Sovriad ® doit également être annulé.

Prédicteurs du succès du traitement par Sovriad ®

Déterminer le niveau d'ARN du VHC au cours de la semaine 4 est un outil simple et fiable qui peut être utilisé pour prédire la probabilité d'une guérison et pour discuter de l'observance du traitement avec vos patients.

Cela permet d'éviter la poursuite coûteuse du traitement chez un petit groupe de patients n'ayant pas répondu au traitement.

La plupart des patients veulent savoir le plus tôt possible sur la probabilité de guérison.

La prévision du résultat du traitement à la semaine 4 contribue à motiver les patients à suivre le traitement, en particulier ceux qui ne peuvent pas décider de commencer le traitement le plus tôt possible.

Ajustement de la dose ou suspension du traitement

Afin de prévenir l'inefficacité du traitement, il n'est pas autorisé à réduire la dose ni à suspendre le traitement avec le médicament Sovriad ®. En cas d'arrêt du traitement médicamenteux Sovriad ® en raison de la survenue d'effets indésirables ou d'une réponse virologique insuffisante, la reprise du traitement avec ce médicament n'est pas autorisée.

En cas d'apparition de réactions indésirables potentiellement associées au peginterféron alpha ou à la ribavirine, nécessitant un ajustement de la posologie ou la suspension du traitement par l'un de ces médicaments, il est nécessaire de suivre les directives décrites dans le mode d'emploi du médicament correspondant.

Utilisation en violation de la fonction rénale

Le siméprévir est caractérisé par un degré élevé de liaison aux protéines plasmatiques. Ainsi, une hémodialyse avec un degré de probabilité élevé ne conduira pas à une élimination significative du siméprévir.

Des informations sur l'utilisation du peginterféron alpha et de la ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale sont fournies dans le mode d'emploi des médicaments respectifs.

Utiliser en violation du foie

L'utilisation d'une association de peginterféron alpha et de ribavirine est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose décompensée (insuffisance hépatique modérée à grave). Les avantages et les risques potentiels liés à l’utilisation de Sovriad ® doivent être soigneusement évalués avant toute utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou grave.

Sovriad ® fournit un schéma thérapeutique simple et pratique.

24 semaines - durée totale du traitement

48 semaines - durée totale du traitement

Conditions d'annulation: Si le taux d'ARN du VHC est supérieur à 25 UI / ml la semaine 4 ou si le taux d'ARN du VHC est supérieur à 25 UI / ml la semaine 12 ou 24 → annuler le traitement

Stratégies actuelles de traitement de l'hépatite virale C à l'aide d'inhibiteurs de protéase et de polymérase

Myazin R.G., Emelyanov D.N. et autres

Publié dans une revue d'information scientifique: Drug Bulletin, n ° 2 (58), vol. 9, 2015, p. 26-32.

L'hépatite virale chronique C (VHC) est aujourd'hui un grave problème biomédical et social et domine l'hépatite virale. À l'heure actuelle, il y a plus de 350 millions de porteurs d'hépatite virale C dans le monde et, dans la grande majorité des cas, la maladie devient chronique [1]. L’infection par le virus de l’hépatite C se caractérise par l’apparition de maladies secondaires (cirrhose, carcinome hépatocellulaire) et de syndromes (leucopénie, dépression, etc.), qui entraînent des effets indésirables [1; 2].

Le but de cette revue est d’envisager un complexe de nouvelles thérapies antivirales (HTT) hautement efficaces, qui sont maintenant utilisées pour traiter l’hépatite C dans le monde et en Russie.

Au cours des 40 dernières années, des recherches intensives sur le traitement étiotropique de l’hépatite virale C ont été menées dans le monde et des médicaments ont été créés et étudiés pour supprimer la réplication des virus de l’hépatite et leur élimination. Actuellement, plusieurs groupes de médicaments antiviraux ayant une efficacité antivirale élevée démontrée ont été proposés: analogues interférons alpha et nucléosidiques recombinants et pégylés, qui constituaient le «schéma à deux composants» bien connu du PVT - interféron + ribavirine. Cependant, au cours du traitement, ces médicaments présentaient un pourcentage élevé d’effets secondaires. J'ai également laissé beaucoup à désirer et une réponse virologique soutenue (RVS) chez les patients présentant les premier et quatrième génotypes de l'hépatite virale C, malgré l'allongement de la durée du traitement de 6 mois à 1 an. Ainsi, avant l'utilisation en pratique clinique de nouvelles classes de médicaments antiviraux - inhibiteurs de protéase et inhibiteurs de polymérase, il s'agit du premier génotype du VHC le plus répandu en Russie, de même que le quatrième génotype du VHC a aggravé le pronostic du traitement [1; 7].

Une étude détaillée de la structure biologique du virus de l'hépatite C a permis d'isoler un certain nombre de cibles cibles - des protéines impliquées dans les mécanismes de réplication du virus. Parmi ces protéines cibles, la protéase NS3 / 4A, ainsi que les polymérases NS5A et NS5B du virus de l'hépatite C, étaient essentielles.

Les inhibiteurs de protéase NS3 / 4A constituent aujourd'hui la base du traitement étiotropique de l'hépatite virale C. La protéase NS3 / NS4A est essentielle à la réplication virale lors du traitement post-traductionnel. Les inhibiteurs de protéase pénètrent dans les cellules infectées par le virus et bloquent l'activité de l'enzyme protéase virale, empêchant ainsi la dégradation de la protéine virale en composants structurels nécessaires à la formation de nouvelles copies du VHC.

Les inhibiteurs de polymérase agissent sur les protéines virales. La protéine NS5A est impliquée dans la réplication du VHC, en tant que composante du complexe de réplication. La suppression de son activité entraîne la suppression de l'activité du virus de l'hépatite C. L'enzyme NS5B a une structure très similaire à celle de tous les génotypes du VHC, ce qui en fait une cible idéale pour le traitement médicamenteux. Les inhibiteurs de polymérase peuvent être divisés en deux classes: les analogues de nucléosides / nucléotides et les inhibiteurs de non-nucléosides.

Le développement d'un système de réplication sous-génomique a permis la création de médicaments à action directe destinés au traitement étiotropique du VHC.

Le début de "l'ère" des médicaments antiviraux directs, des inhibiteurs de la protéase et de la polymérase, a radicalement changé la situation en ce qui concerne les génotypes de l'hépatite C virale résistants au PVT et a fortement augmenté la RVS chez cette catégorie de patients. Aujourd'hui, aux États-Unis et en Europe, plusieurs schémas thérapeutiques très efficaces contre l'hépatite C sont autorisés avec les inhibiteurs de la protéase et de la polymérase sans l'utilisation d'interférons et de ribavirine. Le remplacement des médicaments du «schéma classique» par de nouveaux traitements a permis de réduire la durée du traitement, de manière significative le nombre d'effets secondaires du HTP, permettant ainsi de réaliser le traitement chez les patients atteints de cirrhose du foie et de greffe du foie [4].

La première génération de préparations du groupe des inhibiteurs de la protéase a été enregistrée en 2011. C'étaient les médicaments Viktrelis et Inviso, enregistrés en Russie.

Victrelos (Bocéprévir; MCD Pharmaceuticals, Groupe Merck) Co, USA). Le bocéprévir est un inhibiteur de la protéase NS3 du virus de l'hépatite C. Il se lie de manière covalente mais réversible à la sérine active (Ser139) de la protéase NS3 en utilisant le groupe fonctionnel alpha-cétamide, inhibant la réplication virale dans les cellules hôtes infectées par le VHC. Victrilis est utilisé pour traiter le premier génotype du VHC chronique en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine chez les patients adultes traités pour la première fois ou chez ceux dont le traitement était inefficace en l'absence de décompensation hépatique. Schéma thérapeutique: 4 capsules (800 mg) 3 fois par jour avec les repas. La dose quotidienne de Victralis est de 2400 mg, soit 12 capsules de 200 mg. Le médicament est associé à un double HTP à la cinquième semaine de traitement. La durée du traitement dépend de la réponse virologique aux semaines 8, 12 et 24 du HTP.

Tableau 1. Détermination de la durée du traitement par Victreis.

Patients non traités auparavant

Continuer la trithérapie jusqu'à 28 semaines

Patients non traités auparavant

Continuer la trithérapie pendant 36 semaines, puis peginterféron plus ribavirine jusqu'à 48 semaines

Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant rechuté

Continuez la trithérapie jusqu'à 36 semaines.

Patients ayant partiellement répondu à un traitement antérieur ou ayant rechuté

Continuer la trithérapie pendant 36 semaines, puis peginterféron plus ribavirine jusqu'à 48 semaines

Si le taux d'ARN du VHC du patient à la semaine 12 est supérieur ou égal à 100 UI / ml ou s'il est détecté à la semaine 24, le traitement doit être terminé [5; 6].

Inviso (Télaprévir; Janssen-Cilag International NV, Belgique). Le télaprévir est un inhibiteur de la sérine NS3 / 4A protéase du virus de l'hépatite C, nécessaire à la réplication du virus. Il est utilisé pour traiter le premier génotype du VHC chronique chez les patients adultes, y compris ceux présentant une cirrhose du foie compensée, une rechute ou un traitement, ou n'ayant pas réagi au traitement antérieur par le PVT. Schéma thérapeutique: 6 comprimés de 375 mg en 3 doses par voie orale (2250 mg par jour). Le médicament Insivo doit être prescrit en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine au cours des 12 premières semaines de traitement. Lorsque l'ARN du VHC négatif est atteint, le traitement par interféron et ribavirine doit être poursuivi pendant 12 semaines supplémentaires. L'ARN du VHC positif aux 4e et 12e semaines de traitement, ainsi que la cirrhose du foie, le traitement par interféron et ribavirine se poursuivent pendant 36 semaines [7].

L’apparition de la «trithérapie» nous a permis d’augmenter la fréquence de la RVS chez les patients primitifs jusqu’à 79%, chez les patients à réponse nulle jusqu’à 41%, chez les patients à réponse partielle jusqu’à 61% et chez les patients en rechute jusqu’à 86%. Il est extrêmement important de noter que la trithérapie a permis dans certains cas de réduire la durée du traitement de 48 à 24 semaines [5-7].

Cependant, les médicaments Viktrelis et Insivo ne peuvent pas être utilisés en monothérapie ou uniquement avec PEG-IFN-α ou uniquement avec la ribavirine. Lors de la trithérapie avec le bocéprévir et le télaprévir chez les patients, une augmentation significative de l'incidence des effets indésirables a été détectée, notamment une anémie, une éruption cutanée, des démangeaisons périanales, etc.

Les inconvénients de la trithérapie doivent également être considérés comme une durée de traitement d'au moins 48 semaines chez tous les patients avec une réponse nulle et une cirrhose du foie, ainsi que chez certains patients en rechute qui n'ont pas répondu à la trithérapie et qui doivent prendre un grand nombre de comprimés par jour.

La deuxième génération d'inhibiteurs de protéase a réduit de manière significative le dosage de la substance active, ce qui a réduit les effets secondaires et augmenté la RVS.

Sovriad (Simeprevir; Janssen-Cilag C.p.A., Italie). Le médicament est enregistré en Russie. Le siméprévir inhibe l'activité protéolytique des protéases recombinantes des génotypes 1a et 1b NS3 / 4A du virus de l'hépatite C. Sovriad en association avec PEG-IFN-α et la ribavirine est utilisé au cours des 12 premières semaines de traitement chez les patients adultes présentant le premier génotype du VHC avec maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose du foie) qui n’avaient jamais reçu de traitement ou chez qui le traitement précédent était inefficace. Le médicament Sovriad ne peut pas être utilisé en monothérapie. Schéma thérapeutique: 1 capsule (150 mg) par voie orale une fois par jour avec les repas tous les jours pendant 12 semaines. Chez les patients qui n'avaient jamais reçu de traitement et qui présentaient une récidive, y compris des patients atteints de cirrhose du foie, il fallait poursuivre le traitement par Sovriad après 12 semaines (traitement par PEG-IFN-α et ribavirine) pendant 12 semaines supplémentaires (total la durée du HTP - 24 semaines). Chez les patients inefficaces d'un traitement antérieur (absence de réponse ou réponse partielle), y compris les patients atteints de cirrhose, après une «trithérapie» de 12 semaines avec Sovriad, le traitement par PEG-IFN-α et la ribavirine est poursuivi pendant une durée de 36 semaines (total thérapie - 48 semaines).

La fréquence de la «trithérapie» SVR avec le siméprévir est dans différents groupes de patients de 80 à 91% et dans le groupe souffrant de cirrhose du foie - de 60 à 80%.

Olisio (Simeprevir; Medivir Pharmaceuticals, Groupe Janssen RD, Irlande). Olizio (siméprévir) est un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A. Son efficacité et sa sécurité ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique COSMOS, à laquelle ont participé des patients atteints de fibrose hépatique commune (présentant des stades de fibrose de F3 à F4 sur l'échelle МETAVIR) non traités antérieurement, ainsi que des patients n'ayant pas répondu au traitement précédent à tous les stades. fibrose (de F0 à F4 sur l'échelle МETAVIR). Cette forme de siméprévir vous permet de refuser l'administration du HTP à partir d'IFN-α et de ribavirine. Ce médicament est destiné à être utilisé en association avec le Sofosbuvir (sofosbuvir), un inhibiteur de la polymérase, chez les patients adultes atteints du génotype de l'hépatite chronique C 1. Olisio est pris une fois par jour par voie orale pendant 12 semaines.

Sovaldi (Sofosbuvir; Gilead Sciences Inc., États-Unis) est un inhibiteur nucléosidique de l’ARN polymérase NS5B du virus de l’hépatite C et il est utilisé pour traiter le VHC chronique en tant que composante du traitement antiviral combiné chez les patients adultes, en inhibant la réplication du VHC. À l'heure actuelle, le sofosbuvir en association avec d'autres médicaments antiviraux fait partie des principaux schémas thérapeutiques recommandés conformément aux protocoles européens et américains de traitement du VHC, ainsi qu'aux protocoles de l'OMS. Analogs (génériques): MPI Viropack; Grateziano; Sofolanork; Sofocivir (Egypte); Hepcinat; Hepcvir; SoviHep; Virso; Resof (Inde); Hopetavir (Bangladesh). Le médicament Sovaldi (sofosbuvir) est utilisé en association avec la ribavirine, si le patient est diagnostiqué avec les génotypes du VHC 2 et 3, ou avec la ribavirine et le PEG-IFN-α, si le patient présente les génotypes du VHC 1 et 4. La dose recommandée est de 1 comprimé (400 mg) une fois par jour avec les repas.

Tableau 2. Schémas thérapeutiques avec Sovaldi chez les patients atteints du VHC.

Sovaldi + PEG-IFN-α-2b + ribavirine

Chez les patients adultes atteints du VHC de génotypes 1 et 4, qui n'avaient jamais reçu de HTP, le taux de guérison de la "trithérapie" avec l'inclusion du médicament de Sovaldi était de 90%.

Pour le génotype 5 ou 6 du VHC, Sovaldi (sofosbuvir) + PEG-IFN-α + ribavirine est utilisé pendant plus de 12 semaines. Le régime est valable pour les patients co-infectés par l'hépatite C et le VIH. La durée du traitement peut être augmentée jusqu'à 24 semaines, en particulier chez les patients présentant un ou plusieurs facteurs de risque - fibrose hépatique progressive, charge virale initiale élevée, peau noire, absence de réponse préalable au PVT ribavirine et à l'IFN-α.

Cependant, pour obtenir un traitement efficace sans interféron à base de Sofosbuvir, il faut y ajouter un inhibiteur de NS5A (lédipasvir, daclatasvir ou velpatasvir) [4].

Garvoni (Harvoni / Ledipasvir + Sofosbuvir; Gilead Sciences Inc., États-Unis) est le premier médicament combiné au monde destiné au traitement du 1er génotype du VHC chronique sans interféron pégylé ni ribavirine, qui comprend l'inhibiteur de la polymérase NS5A à une dose de 90 mg et de 90 mg de nucléosides polymérase NS5B Sofosbuvir à une dose de 400 mg. L'ajout du lédipasvir, inhibiteur de la polymérase NS5A, à l'association du sofosbuvir a permis de lutter efficacement contre les souches du virus de l'hépatite C ayant une sensibilité réduite au sofosbuvir. La réception de Garvoni est effectuée une fois par jour à l'intérieur, indépendamment du repas, pendant 12 semaines. Garwoni permet d’atteindre une RVS dans 96% des cas chez les patients du premier génotype du VHC qui n’avaient jamais tenté de traitement. L'ajout de ribavirine au traitement n'a pas affecté l'augmentation du taux de réponse au traitement, mais a augmenté les effets indésirables (études cliniques ION, n = 1518). Dans les groupes où la ribavirine était utilisée, les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue, les maux de tête, les nausées et l'insomnie. L'anémie, qui est un effet indésirable fréquent associé à la ribavirine, a été observée chez 0,5% des patients dans les groupes sans ribavirine par rapport à 9,2% des patients dans les groupes avec la ribavirine. Les résultats des études ION montrent que ce traitement antiviral simple, sûr et court associé à un schéma posologique unique de sofosbuvir / ledipasvir peut fournir une efficacité de traitement élevée chez les patients atteints du VHC de génotype 1, éliminant ainsi la nécessité d'utiliser à la fois l'interféron et la ribavirine [8; 9].

Daklins (Daklatasvir; Bristol-Myers Squibb, États-Unis) est un inhibiteur de la protéine virale NS5A, qui est utilisée dans la réplication du virus de l'hépatite C dans les hépatocytes et empêche ainsi le virus de pénétrer dans les cellules sanguines infectées dans le sang. Le médicament Daklins est destiné au traitement de l'hépatite C (génotypes du virus: 1, 2, 3 et 4) en association avec d'autres médicaments. À l'heure actuelle, Daclinza (Daclatasvir) est utilisé en association avec le médicament Sovaldi (Sofosbuvir), avec le médicament Sunwepr (Asunaprevir) et avec les médicaments PEG-IFN-α + ribavirine.

Douze semaines après que les patients pour qui le traitement par Daclinza était primaire avaient subi un traitement, 90% d’entre eux présentaient une RVS. Parmi les patients qui avaient déjà reçu un traitement contre l'hépatite C, le PEG-IFN-α et la ribavirine (et qui n'ont pas reçu de réponse virologique prolongée au traitement), une RVS a été détectée dans 82% des cas 12 semaines après le traitement.

Le médicament a le même effet qu’avec le génotype 1 et avec le génotype 4.

Tableau 3. Schémas recommandés et durée du HTP combiné avec l'utilisation du médicament Daklins.

Génotype du virus et catégorie de patients

Génotype 1 ou 4, patients sans cirrhose

Daklins + Sovaldi (sofosbuvir)

12 semaines. Prorogation possible du traitement jusqu'à 24 semaines chez les patients traités antérieurement avec d'autres médicaments, y compris les schémas thérapeutiques avec inhibiteurs de protéase NS3 / 4A

Génotype 1 ou 4, patients atteints de cirrhose compensée

Daklins + Sovaldi (sofosbuvir)

24 semaines. La ribavirine peut être ajoutée chez les patients présentant une maladie hépatique au stade très tardif.

Génotype 3, patients présentant une cirrhose compensée ou un traitement précédemment infructueux

Daklins + Sovaldi (sofosbuvir) + ribavirine

Daklinza + peginterféron alpha + ribavirine

Daklins à 24 semaines, en association avec 24 à 48 semaines de peginterféron alpha et de ribavirine.

Si le virus dans le sang n'est pas détecté aux 4e et 12e semaines de traitement, les trois médicaments sont appliqués dans les 24 semaines.

Si c'est seulement à la 12e semaine que le virus cesse d'être détecté dans le sang, Daklins est utilisé 24 semaines, et le peginterféron et la ribavirine - 48 semaines.

Le médicament est utilisé un comprimé par jour à l'intérieur de la dose prescrite de 30 ou 60 mg. Le médicament doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments. La durée du traitement dure de 12 à 24 semaines.

En 2015, le Japon a approuvé un nouveau traitement d'association sans PEG-IFN-α ni ribavirine, destiné au traitement des patients présentant le premier génotype du VHC. Il s'agit des médicaments Daclins (Daclatasvir) et Sunwepra (Asunaprevir) - un inhibiteur de la société de protéase NS3 Bristol-Myers Squibb. Selon les résultats des études cliniques, 87,7% des patients infectés par le VHC du premier génotype, qui n'avaient jamais subi de PTH, ont obtenu une RVS à la 24e semaine de traitement. Parmi les patients ayant déjà reçu du PEG-IFN-α et de la ribavirine, toutefois, ce traitement était inefficace ou les patients présentaient une intolérance aux médicaments, une réponse virologique soutenue a été enregistrée dans 82% des cas.

Cette thérapie sans interféron avec Daklins et Sunwepra convient également aux patients atteints de cirrhose du foie compensée.

Aux États-Unis, dans l’UE et en Russie, une combinaison de préparations Viekira Pak, comprenant Viekirax (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir) et Exviera (dasabuvir) fabriqué par AbbVie, est également enregistrée et approuvée. Il s’agit d’un schéma thérapeutique entièrement oral qui ne nécessite pas l’utilisation d’interférons. Cette association est destinée au traitement de l'hépatite C de génotype 1, y compris chez les patients atteints de cirrhose compensée, chez les patients soumis à un traitement de substitution, chez les patients présentant une infection combinée VHC / VIH-1 et chez les patients ayant subi une greffe du foie. En outre, Viekirax est approuvé en association avec la ribavirine chez les patients de génotype 4. L’association contient trois nouveaux médicaments antiviraux - l’ombitasvir, un inhibiteur de la NS5A (12,5 mg), du paritaprévir, un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A (75 mg), une mg de ritonavir (dans un comprimé gravé AV1) pour la prise de deux comprimés du médicament une fois par jour le matin au cours d'un repas, ainsi que du dasabuvir, un inhibiteur non nucléosidique de la polymérase NS5B (comprimé de 250 mg avec une gravure de AV2), pour la prise d'un comprimé deux fois par jour matin et soir pendant prise de nourriture.

Le schéma Viekirax + Exviera est appliqué pendant 12 semaines sans ribavirine chez des patients de génotype 1b non encore traités, pendant 12 semaines avec de la ribavirine de génotype 1b avec cirrhose, avec le génotype 1a sans cirrhose et avec le génotype 4, et également pendant 24 semaines si le patient a un génotype 1a avec une cirrhose.

À ce jour, une autre association hautement efficace de médicaments sans utilisation d'interféron et de ribavirine a été enregistrée. C'est ce qu'on appelle la «percée thérapeutique» des 1er et 4e génotypes du VHC. La thérapie de combinaison «unicellulaire» pour le VHC, y compris l’inhibiteur de protéase Grazoprevir, ainsi que l’inhibiteur de NS5A Elbasvir, produite par Merck Co, USA, chez des patients atteints du 4ème génotype du VHC chronique, ainsi que du 1er génotype du VHC chronique chez des patients atteints d'insuffisance rénale au stade terminal et hémodialysés, ont démontré une efficacité de plus de 90% de la RVS [10-13]. Fait intéressant, les patients présentant des génotypes du VHC 1 et 4 n'ayant reçu qu'une pilule de grazoprevir / elbasvir ont obtenu une RVS après 12 semaines de traitement dans 98% des cas. Dans un autre groupe de patients, où la ribavirine était également utilisée dans le schéma thérapeutique au grazoprevir / elbasvir, la RVS après 12 semaines de traitement n'était atteinte que dans 93% des cas.

Autres combinaisons d'antiviraux utilisés aujourd'hui pour le traitement des premier et quatrième génotypes du VHC [4]:

1. PEG-IFN-α + Ribavirine + Sofosbuvir;

2. PEG-IFN-α + ribavirine + siméprévir;

3. PEG-IFN-α + ribavirine + daclatasvir;

4. Sofosbuvir + Simeprevir (± Ribavirin);

5. Sofosbuvir + Daclatasvir (± Ribavirine);

6. Sofosbuvir + Ribavirine;

Au département de médecine interne Propédeutique de VolgGMU en 2013-2015 Nous avons réalisé avec succès un HTP à trois composants du premier génotype de l'hépatite C chronique chez deux patients avec l'inclusion du médicament du groupe des inhibiteurs de la protéase, Botseprevir (Viktralis), dans le schéma de traitement.

Exemple clinique 1: patient T. âgé de 19 ans diagnostiqué «hépatite virale chronique C, génotype 1b, charge virale élevée de 1,0 × 10 6 UI / ml», durée de la maladie 8,0 ± 0,5 ans, stade de la fibrose 0- 1 selon l'échelle METAVIR, selon l'élastographie du foie, qui n'avait pas encore subi de PVT, un PVT standardisé a été réalisé avec l'interféron pégylé alpha-2a Pegacis à une dose de 135 μg par voie sous cutanée 1 fois en 7 jours avec un analogue nucléosidique de la ribavirine à une dose quotidienne de 1000 mg par jour en deux doses (400 mg + 600 mg) pendant 4 semaines. Après le 1er mois de traitement, la charge virale est à nouveau déterminée au niveau élevé initial. À partir de la 5ème semaine de traitement, le troisième médicament du groupe des inhibiteurs directs de la protéase Victralis en gélules dosées à 200 mg par jour par voie orale, 4 gélules trois fois par jour (2 400 mg par jour) a été inclus dans le schéma PVT.

Déjà à la 8ème semaine du HTP, 4 semaines après l'adhésion de l'inhibiteur de protéase au traitement, la RVS était obtenue avec des données de PCR négatives sur l'ARN du VHC. Le patient a été classé comme natif ou répondant rapidement au traitement, ce qui lui a permis de réduire de manière significative le délai de traitement des PTH de 12 à 7 mois. Au bout de 6 mois, le patient a reçu un PVT à trois composants, sur la base duquel il a développé une dépression modérée, une éruption cutanée et une leucopénie jusqu'à 2,4 x 10 9 / l. Les effets secondaires du PVT ont été efficacement contrôlés à l'aide d'agents pathogénétiques spécialisés. Lors de l'étude virologique à la 12ème, 24ème semaine de traitement, après l'arrêt du PVT et dans la dynamique après 6 et 12 mois après son arrêt, il existait un taux indétectable d'ARN du VHC dans le sérum, les autres indicateurs cliniques et de laboratoire demeurant stables [3].

Exemple clinique 2: patient M., âgé de 62 ans, diagnostiqué «hépatite virale chronique C, génotype 1b, charge virale 2,4 × 10 4 copies / ml», période de la maladie 10,0 ± 1,8 ans, stade de fibrose 3 sur une échelle Selon l’élastographie hépatique, METAVIR, qui n’avait pas encore subi de traitement antiviral (PVT), a été normalisé par PVT avec l’interféron pégylé alpha-2b PegIntron à une dose de 1,5 µg / kg par voie sous-cutanée 1 fois en 7 jours, l’analogue des nucléosides Rebetol à une dose quotidienne de 1 200 mg par jour deux doses (600 mg + 600 mg) pendant 4 semaines. Après le 1er mois de traitement, la charge virale est à nouveau déterminée au départ. À partir de la 5ème semaine de traitement, le troisième médicament du groupe des inhibiteurs directs de la protéase Victralis en gélules dosées à 200 mg par jour par voie orale, 4 gélules trois fois par jour (2 400 mg par jour) a été inclus dans le schéma PVT.

À la 8ème semaine du HTP, 4 semaines après l’adhésion au traitement par inhibiteur de protéase, la charge virale a diminué de 100 fois. Lors de l’étude sur la 12ème semaine du HTP, les rayons UV ont été obtenus avec des données de PCR négatives pour l’ARN du VHC. Le patient a été classé comme natif ou répondant rapidement au traitement, ce qui lui a permis de réduire de manière significative le délai de traitement des PTH de 12 à 7 mois. En 6 mois, le patient a reçu un PVT à trois composants, dans le fond duquel, le 4e mois, le PVT a développé une pancytopénie avec une diminution du niveau de Er à 1,8x1012 / l, une diminution de l'Hb à 62 g / l et une diminution de Le à 2,3x10 9 / l, abaissant Tr à 78x10 9 / l, ce qui, après avoir consulté un hématologue, a nécessité l’utilisation du stimulateur de l’érythropoïèse Recarmon sans effet particulier. Il y avait une faiblesse croissante et le patient a subi deux transfusions sanguines, dont trois intraveineuses avec un volume de 350 ml de chaque dose de sang aux cinquième et septième mois du PTH. De plus, à partir du 5ème mois de traitement, la dose de ribavirine a été réduite de 1200 mg à 1000 mg et avant la fin du traitement à 800 mg / jour. Tout cela nous a permis de terminer le traitement en termes standard - après 28 semaines de préservation des effets du PVT.

Au cours de l'étude virologique menée à la 12ème, 24ème semaine de traitement, après l'arrêt du PVT et 6 mois après son arrêt, le patient a présenté un taux indétectable d'ARN du VHC dans le sérum sanguin. D'autres paramètres cliniques et de laboratoire sont revenus à la normale après l'arrêt du PVT.

Ainsi, pour la première fois dans la région de Volgograd, deux patients présentant le génotype 1b de l’infection par le VHC présentaient un HTP à trois composants, ce qui a permis d’obtenir une RSV rapide et de réduire le temps de traitement de près de moitié.

1. Ivashkin V.T. Maladies du foie et des voies biliaires. M.: M - Vesti, 2005. - 536 p.

2. Emelyanov D.N., Sviridenko O.Yu., Myazin R.G. Tactiques du traitement antiviral des hépatites virales aiguës et chroniques au stade actuel. Hépatologie 2004; 4: 42–48.

3. Myazin R.G., Emelyanov D.N., Statsenko I.Yu. Première expérience d'utilisation d'inhibiteurs de protéase dans le traitement antiviral de l'hépatite C chronique dans la région de Volgograd // Journal russe de gastro-entérologie, hépatologie, coloproctologie, volume XXIV, 2014, annexe. Numéro 44, mes. 285. Art. 77.

4. Alessio Agherno. Reportage sur le foie de l'hépatite virale C // 24 e Conférence de l'Association asiatique pacifique pour l'étude du foie (APASL). 12-15 mars 2015, Istanbul, Turquie.

8. Gilead rapporte des données provisoires issues de l'étude de phase 2 // Communiqués de presse, 11 mai 2013.

9. Gilead annonce les taux de RVP12 de trois études de phase 3 menées chez des patients atteints d'hépatite C // Communiqués de presse, 14 décembre 2012.

10. Angela Chen. Merck obtient une désignation révolutionnaire pour les médicaments contre l'hépatite C. Le grazoprevir et l'elbasvir ont un taux de guérison élevé dans les essais cliniques en cours de phase // The Wall Street Journal, Business, 8 avril 2015.

11. E. Lawitz, E. Gane, B. Pearlman et al. MK-5172 et MK-8742 +/- ribavirine chez des patients infectés par l'hépatite C de génotype 1 dans le cadre d'une étude C-WORTHY (parties A et B). Réunion du foie de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie (AASLD). Boston, 7-12 novembre 2014. Résumé 196.

12. MS Sulkowski, C. Hezode, J. Gerstoft et al. MK-5172 + MK-8742 +/- ribavirine chez des patients infectés par le VHC mono-infectés par le VIH / le VHC co-infectés, patients naïfs de traitement et non cirrhotiques infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1: L'étude C-WORTHY résultats, parties A et B). Réunion du foie de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie (AASLD). Boston, 7-12 novembre 2014. Résumé 236.

13. E Lawitz, F Poordad, JA Gutierrez et al. C-SWIFT: MK-5172 + MK-8742 + sofosbuvir chez les patients naïfs de traitement présentant une infection par le virus de l'hépatite C de génotype 1, pendant des périodes de 4, 6 ou 8 semaines. Réunion du foie de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie (AASLD). Boston, 7-12 novembre 2014. Résumé 2014.

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